L’edificio venne ristrutturato sotto gli Imperatori Teodosio, Valentiniano II e Arcadio tra gli anni 384 e 395 D.C. Durante i secoli la Basilica è stata ristrutturata più volte, vennero aggiunti abbellimenti come il chiostro dei Vassalletto, il baldacchino in stile gotico di Arnolfo di Cambio e il candelabro pasquale, opera di Nicola d’Angelo e Pietro Vassalletto. Venne anche aggiunta una cinta muraria per arginare le invasioni alla fine del Nono Secolo. Questa struttura è una delle quattro Basiliche Patriarcali di Roma assieme a San Pietro in Vaticano, San Giovanni in Laterano e Santa Maria Maggiore.